Dynamische Synchronisation zwischen Hippocampus-Darstellungen und Schritten

Nature Band 617, Seiten 125–131 (2023)Diesen Artikel zitieren

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Der Hippocampus ist eine Gehirnstruktur von Säugetieren, die räumliche Darstellungen ausdrückt1 und für die Navigation2,3 von entscheidender Bedeutung ist. Die Navigation wiederum hängt stark von der Fortbewegung ab; Aktuelle Berichte deuten jedoch auf eine Dissoziation zwischen den räumlichen Darstellungen des Hippocampus und den Details der Bewegungsprozesse hin. Insbesondere geht man davon aus, dass der Hippocampus hauptsächlich kognitive und motorische Variablen höherer Ordnung wie Position, Geschwindigkeit und Bewegungsrichtung repräsentiert4,5,6,7, während die Bewegungen der Gliedmaßen, die das Tier antreiben, hauptsächlich in subkortikalen Schaltkreisen berechnet und dargestellt werden können. einschließlich Rückenmark, Hirnstamm und Kleinhirn8,9,10,11. Ob die Darstellungen im Hippocampus tatsächlich von der detaillierten Struktur der Bewegungsprozesse entkoppelt sind, bleibt unbekannt. Um diese Frage zu beantworten, haben wir hier gleichzeitig die räumlichen Darstellungen des Hippocampus und die laufenden Bewegungen der Gliedmaßen, die der Fortbewegung zugrunde liegen, in kurzen Zeiträumen überwacht. Wir fanden heraus, dass der Schrittzyklus der Vorderbeine bei sich frei bewegenden Ratten rhythmisch ist und während der Bewegung einen Spitzenwert von etwa 8 Hz erreicht, was der Modulation der Hippocampusaktivität und der räumlichen Darstellungen während der Fortbewegung mit etwa 8 Hz entspricht12. Wir entdeckten auch eine präzise zeitliche Koordination zwischen dem Zeitpunkt, zu dem die Vorderbeine den Boden berühren („Pflanzenzeiten“ des Schrittzyklus) und der Darstellung des Raums im Hippocampus. Bemerkenswert ist, dass die Pflanzzeiten mit Darstellungen des Hippocampus zusammenfallen, die der tatsächlichen Position der Nase der Ratte am nächsten kommen, während sich die Darstellung des Hippocampus zwischen diesen Pflanzzeiten in Richtung möglicher zukünftiger Standorte bewegt. Diese Synchronisation war insbesondere dann erkennbar, wenn Ratten sich räumlichen Entscheidungen näherten. Zusammengenommen zeigen unsere Ergebnisse eine tiefgreifende und dynamische Koordination auf einer Zeitskala von mehreren zehn Millisekunden zwischen zentralen kognitiven Repräsentationen und peripheren motorischen Prozessen. Diese Koordination aktiviert und deaktiviert sich schnell in Verbindung mit kognitiven Anforderungen und ist gut geeignet, einen schnellen Informationsaustausch zwischen kognitiven und sensorisch-motorischen Schaltkreisen zu unterstützen.

Während Tiere ihre Umgebung durchqueren, durchlaufen neuronale Populationsdarstellungen im Hippocampus häufig eine Abfolge von räumlichen Positionen, einschließlich Standorten hinter, an und vor der tatsächlichen Position des Tieres13,14,15,16,17,18. Diese Sequenzen wiederholen sich mit etwa 8 Hz, gleichzeitig mit dem Theta-Rhythmus12,19, und es wird allgemein angenommen, dass sie eine „Karte“20,21 des verfügbaren Navigationsraums widerspiegeln, der gedächtnisgesteuerte Verhaltensweisen beeinflusst4,6. In Übereinstimmung mit dieser Idee beeinträchtigt eine Störung der Hippocampusaktivität oder des Theta die Leistung bei räumlichen Gedächtnisaufgaben22,23,24, bei denen die korrekte Leistung die Fortbewegung zu einem oder mehreren erinnerten Orten beinhaltet. Somit können Hippocampus-Repräsentationen Entscheidungen19,25 beeinflussen, die Bewegungsaktionen betreffen. Umgekehrt bewegen Bewegungen des Bewegungsapparates das Tier, und die räumlichen Darstellungen des Hippocampus verschieben sich in die neue Position, wenn sich die Tiere bewegen.

Aktuelle Berichte gehen davon aus, dass Hippocampus-Berechnungen eine kognitive Karte oder Navigationsoptionen darstellen, stellen jedoch keinen Zusammenhang zwischen dem Zeitpunkt dieser Darstellungen und der detaillierten Struktur der Bewegungsprozesse (z. B. dem Zeitpunkt einzelner Schritte) her. Insbesondere ist bekannt, dass der Hippocampus bewegungsbezogene Variablen höherer Ordnung darstellt, einschließlich Position, Geschwindigkeit und Richtung7,26,27, während die Schaltkreise des Rückenmarks, des Hirnstamms und des Kleinhirns die Bewegungen einzelner Gliedmaßen darstellen und steuern8,9,10,11. Die Kopplung von Darstellungen im Hippocampus mit Bewegungen der Gliedmaßen wurde jedoch nicht untersucht, und die Synchronisierung der Aktivität über Gehirnsysteme hinweg könnte Vorteile bringen, um den Informationsfluss zu erleichtern28.

Wir haben daher gleichzeitig die neuronale Aktivität in der CA1-Region des dorsalen Hippocampus und den Schrittrhythmus bei Ratten überwacht, die auf transparenten Verhaltensspuren liefen. Die resultierenden Daten umfassten Messungen der Frequenz des Theta-Rhythmus und der Spike-Aktivität von Hippocampus-Neuronen, einschließlich räumlich selektiver „Orts“-Zellen, sowie ein hochauflösendes Undertrack-Video, aus dem wir die Gliedmaßenbewegungen von Ratten extrahierten (Abb. 1a, Erweiterte Daten). Abb. 1 und Zusatzvideos 1 und 2). Wir konzentrieren uns auf Daten von Ratten (n = 5), die eine vom Hippocampus abhängige räumliche Gedächtnisaufgabe auf einer W-förmigen Spur lernen und ausführen29,30 (Abb. 1b). Lauftrajektorien für diese Aufgabe können in Outbound (Ratte rennt von der mittleren Mulde zu einer der äußeren Mulden) oder Inbound (Ratte läuft von einer der äußeren Mulden in Richtung der mittleren Mulde) klassifiziert werden. Eine korrekte Belohnungssequenz entspricht Mitte-Links-Mitte- rechts – Mitte – links – Mitte – rechts und so weiter.

a, Oben, Beispiel-Spike-Raster aus hochdichten neuronalen Aufzeichnungen des Ratten-Hippocampus (Ratte 1, n = 77 Neuronen) während der Navigation auf einer transparenten Spur. Zur Positionsverfolgung erfasst eine Hochgeschwindigkeitskamera die Unteransicht mit 125 Bildern pro Sekunde. Ein maschinell lernender Algorithmus, DeepLabCut (Ref. 65), wird darauf trainiert, die Nase, die Vorderbeine, die Hinterbeine und den Schwanzansatz der Ratte zu verfolgen. L, links; R, richtig; LFP, lokales Feldpotenzial. Unten, gleichzeitig überwachte Verschiebung von Nase, Schwanz und rechtem Vorderbein. Die Pflanz- (schwarz gepunktete vertikale Linien) und Hebezeiten (rot gepunktete vertikale Linien) des Schrittzyklus der rechten Vorderbeine sind beschriftet. Der Schaltplan der Ratte, der Spur und der Kamera wurde mit Biorender erstellt. b, Schematische Darstellung der W-Track-Aufgabe. Der Verhaltensapparat und die belohnten ein- und ausgehenden Trajektorien werden durch Pfeile dargestellt. Der mittlere Arm ist schattiert, um eine Region zu kennzeichnen, die sowohl bei eingehenden als auch ausgehenden Versuchen beobachtet wurde und für die nachstehenden Quantifizierungen verwendet wird. c, Leistungsspektraldichteanalyse des Schrittzyklus jedes Vorderbeins während ausgehender (links) und eingehender (rechts) Versuche. Versuche für alle Ratten zusammen. Die schattierten Bereiche repräsentieren Sem AU, willkürliche Einheiten. d, Vergleich der Spitzenfrequenz des Vorderbeinschritts, die beobachtet wurde, als Ratten während der Outbound- (grün) und Inbound- (rot) Versuche den mittleren Teil der Spur überquerten (n = 61 Epochen bei 5 Ratten, Outbound, Median: 7,8 Hz, Interquartilbereich ( IQR): 6,8–8,3 Hz; eingehend, Median: 7,8 Hz, IQR: 7,8–8,9 Hz; ausgehender vs. eingehender Kruskal-Wallis-Test: P = 0,11; individuelle Tier-P-Werte: P (Ratte 1), 0,3; P (Ratte 2), 0,1; P (Ratte 3), 0,6; P (Ratte 4), 0,1; P (Ratte 5), 0,2; NS, nicht signifikant). Mittellinien zeigen den Median; Kästchengrenzen geben das 25. und 75. Perzentil an; Whiskers erstrecken sich um 1,5 × IQR vom 25. und 75. Perzentil; Ausreißer werden durch graue Symbole dargestellt. e, Korrelation zwischen der momentanen Schrittfrequenz der Vorderbeine und der momentanen Theta-Frequenz des Hippocampus während ausgehender (links) und eingehender (rechts) Läufe, dargestellt in gruppierten Streudiagrammen. Die Farbskala entspricht der Anzahl in jedem Behälter. Versuche für alle Ratten zusammen. f, Korrelationskoeffizienten zwischen der momentanen Schrittfrequenz der Vorderbeine und der momentanen Theta-Frequenz des Hippocampus für ausgehende und eingehende Versuche über Epochen hinweg (n = 61 Epochen bei 5 Ratten, durchschnittliche Differenz = 0,14, gepaarter zweiseitiger Wilcoxon-Signed-Rank-Test: P = 3,3 × 10). −8; individuelle Tier-P-Werte: P (Ratte 1), 0,02; P (Ratte 2), 0,01; P (Ratte 3), 2 × 10−3; P (Ratte 4), 0,03; P (Ratte 5), 8 × 10−3; angepasste P-Werte: P (Ratte 1), 0,02; P (Ratte 2), 0,02; P (Ratte 3), 8 × 10−3; P (Ratte 4), 0,03; P (Ratte 5 ), 0,02). Mittellinien zeigen den Median; Kästchengrenzen geben das 25. und 75. Perzentil an; Whiskers erstrecken sich um 1,5 × IQR vom 25. und 75. Perzentil; Ausreißer werden durch graue Symbole dargestellt. ***P < 0,0005).

Outbound-Tests erfordern eine Erinnerung an frühere Außenarmentscheidungen und sind schwieriger zu erlernen und korrekt durchzuführen als Inbound-Tests29. Darüber hinaus ist die Leistung bei Outbound-Versuchen anfälliger für Störungen nach Hippocampus-Läsionen24, was darauf hindeutet, dass das Verhalten des Tieres bei diesen Versuchen stärker vom Hippocampus abhängig ist. Wir haben daher die Beziehung zwischen neuronalen Variablen des Hippocampus und Schrittzyklen in Outbound- und Inbound-Studien verglichen. Wir beschränkten diese Analysen auf den Mittelarm der Strecke (30–100 cm; siehe Methoden), als sich die Ratten der T-Kreuzung näherten, wo sie bei ausgehenden Versuchen zwischen dem linken und dem rechten Arm wählen mussten.

Wir untersuchten zunächst die bekannte Korrelation zwischen der Laufgeschwindigkeit und der Frequenz des Theta-Rhythmus27,31 in diesem Teil der Strecke (n = 61 Gesamtaufzeichnungsepochen bei 5 Ratten). Bemerkenswerterweise stellten wir fest, dass diese Korrelation bei Outbound-Versuchen stärker war als bei Inbound-Versuchen (5 Ratten, 61 Epochen, Outbound vs. Inbound, durchschnittliche Differenz = 0,14, Kruskal-Wallis-Test: P = 7,4 × 10−6; siehe Legenden zu den einzelnen Tieren). P-Werte; Erweiterte Daten Abb. 2a,b,f). Wir stellen fest, dass wir, wie auch andere32, im Gegensatz zu einem anderen früheren Bericht33 (Extended Data Abb. 2c, f) weder bei Hin- noch bei Hin- und Rückfahrtversuchen eine konsistente signifikante Korrelation zwischen Laufgeschwindigkeit und Beschleunigung beobachteten.

Die unterschiedliche Kopplung von Bewegungsgeschwindigkeit und Theta-Frequenz als Funktion des Versuchstyps veranlasste uns zu der Frage, ob die detaillierte Struktur der Bewegungsprozesse möglicherweise auch dynamisch an den Theta-Rhythmus des Hippocampus gekoppelt ist – eine Möglichkeit, die in früheren Arbeiten angesprochen wurde34,35. Da die Fortbewegung aus zyklischen Bewegungen der Gliedmaßen besteht, haben wir zunächst gefragt, wie die Gesamtfrequenz dieser Bewegungen im Vergleich zur Theta-Frequenz ist. Wir fanden heraus, dass sich jedes Vorderbein beim Überqueren des Mittelarms rhythmisch mit einer Spitzenfrequenz von etwa 4 Hz bewegte und die Ratten gemeinsam mit einer Schrittfrequenz von etwa 8 Hz antreibt (Abb. 1c und erweiterte Daten Abb. 3). Diese Spitzenfrequenz stimmte mit der Spitzenfrequenz des Theta-Rhythmus von ungefähr 8 Hz überein und unterschied sich nicht zwischen eingehenden und ausgehenden Versuchen (5 Ratten, 61 Epochen, durchschnittliche Differenz = –0,26 Hz, Kruskal-Wallis-Test: P = 0,11; Abb. 1d). ). Diese äußerst konsistente Spitzenfrequenz stand im Gegensatz zu früheren Ergebnissen bei kopffixierten Mäusen, bei denen über einen größeren Bereich der Schrittfrequenzen berichtet wurde34, was darauf hindeutet, dass die Kopffixierung zu zusätzlicher Bewegungsvariabilität führen könnte. Als nächstes beurteilten wir direkt, ob die Theta-Frequenz mit der momentanen Häufigkeit des Schritts der Vorderbeine zusammenhängt und ob dieser Zusammenhang je nach Versuchstyp variiert.

Auch hier fanden wir eine versuchstypspezifische Kopplung. Es gab eine durchgängig positive Korrelation zwischen Theta- und Vorderbein-Schrittfrequenzen bei ausgehenden Läufen (5 Ratten, 61 Epochen, t-Test der r-Werte im Vergleich zu 0: P = 4,8 × 10−16; Abb. 1e und erweiterte Daten Abb. 2f). , aber keine konsistente Korrelation bei eingehenden Läufen (5 Ratten, 61 Epochen, t-Test der r-Werte im Vergleich zu 0: P = 0,25; erweiterte Daten, Abb. 2f). Darüber hinaus waren die ausgehenden Korrelationen signifikant größer als die eingehenden Korrelationen (5 Ratten, 61 Epochen, durchschnittliche Differenz = 0,14, Wilcoxon-Signed-Rank-Test: P = 3,3 × 10−8; Abb. 1f). Diese Zusammenhänge konnten nicht durch Unterschiede in der Laufgeschwindigkeit erklärt werden (Extended Data Abb. 2g). Zusammengenommen zeigten diese Ergebnisse, dass der Theta-Rhythmus insbesondere bei den schwierigeren Outbound-Versuchen enger mit der Bewegungsgeschwindigkeit und der Schrittfrequenz der Vorderbeine gekoppelt war.

Wir fragten dann, ob es auch einen Zusammenhang zwischen dem Schrittgehen und der Raumdarstellung im Hippocampus gibt. Es ist bekannt, dass ausgehende Läufe auf dem Mittelarm des W-Tracks Theta-Schritt-Darstellungen stark in Anspruch nehmen, die typischerweise bei jedem Zyklus von Standorten, die näher an der tatsächlichen Position des Tieres liegen, zu möglichen zukünftigen Standorten fortschreiten6,12,13,14,15,16 ,17,18,19, was uns die Frage erlaubt, ob dieser Fortschritt von der Gegenwart zur Zukunft mit dem Schritt synchronisiert ist.

Wir haben einen Clusterless-Decodierungsalgorithmus36 verwendet, um den durch die Hippocampus-Spitzenaktivität repräsentierten Ort mit hoher zeitlicher Auflösung (2-ms-Zeitintervalle; siehe Methoden) zu bestimmen. Anschließend haben wir den Versatz zwischen dieser Schätzung der „mentalen Position“ und der tatsächlichen Position der Nase der Ratte berechnet (siehe Methoden), um eine Distanzmetrik (im Folgenden „Entschlüsselung-zu-Tier-Distanz“) zu erstellen, die die Abweichung zwischen den Dargestellten erfasst und tatsächliche Position34. Wir haben uns bei ausgehenden Versuchen auf den mittleren Bereich der Strecke (60–100 cm) konzentriert, da dieser Bereich der Ratte entspricht, die sich dem Navigationsauswahlpunkt nähert.

Wir fragten dann, ob der Abstand zwischen Dekodierung und Tier mit dem Schrittzyklus zusammenhängt. Die in dieser Studie verwendete hochauflösende Posenschätzung ermöglichte es uns, die Zeiten abzuschätzen, zu denen die Vorderbeine der Ratte in jedem Zyklus zum ersten Mal die Spur berührten (Pflanzenzeiten; siehe Methoden). Um die Beziehung zu laufenden Schritten zu messen, haben wir diese Pflanzenzeiten verwendet, da es sich hierbei um eindeutige und identifizierbare Referenzpunkte im Schrittzyklus handelt und Perioden maximaler kutaner und propriozeptiver Eingaben von den Gliedmaßen an das Zentralnervensystem entsprechen37,38. Hier haben wir unsere Analysen auf die Epochen und Zeiten beschränkt, in denen wir die Darstellung des Hippocampus zuverlässig entschlüsseln konnten (siehe Methoden).

Wir fanden heraus, dass die Pflanzzeiten der linken und rechten Vorderbeine Hippocampus-Positionsdarstellungen nahe dem tatsächlichen Standort der Ratte entsprachen (Abb. 2a – c und erweiterte Daten Abb. 4a, b). Zwischen diesen Pflanzzeiten bewegte sich die Darstellung der Position im Hippocampus typischerweise in Richtung möglicher zukünftiger Standorte und wurde dann in Verbindung mit der nächsten Vorderbeinpflanze auf die tatsächliche Position der Ratte zurückgesetzt (Ergänzungsvideo 3). Um diese Beziehung zu quantifizieren, konzentrierten wir uns auf Theta-Sequenzen mit einer nennenswerten Darstellung zukünftiger Standorte39 (d. h. mehr als 10 cm vor dem tatsächlichen Standort der Nase der Ratte; siehe Methoden) und berechneten einen epochenweisen Abstand zwischen Decodierung und Tier Modulationsbewertung (Abb. 2c; siehe Methoden), die die Konsistenz der Synchronisation zwischen den Hippocampusdarstellungen und den Pflanzenzeiten der Vorderbeine erfasste. Wir stellen fest, dass der epochenweise Durchschnitt der Abstandsspur zwischen Decodierung und Tier (Abb. 2b) aufgrund der Variabilität des zeitlichen Versatzes der Kreuzungszeit über 10 cm bei mehreren Pflanzen kleinere Werte als 10 cm aufweist. Die gemessene Verteilung der epochenweisen Modulationswerte war größer als die Modulation, die aus einer Reihe gemischter Datensätze berechnet wurde, in denen die Pflanzenzeiten bei jedem Versuch um einen Wert verschoben wurden, der aus einer gleichmäßigen Verteilung über ±70 ms (4 Ratten, 24 Epochen, beobachtete Modulation gegenüber dem Mittelwert der Shuffles für jede Epoche, 60–100 cm auf der w-Spur: t-Test: P = 1,6 × 10−8; Abb. 2d).

a, Schätzung der dargestellten Position auf Basis der Clusterless-Dekodierung während ausgehender Fahrten auf dem Mittelarm der W-Strecke. Die blaue Kurve stellt die linearisierte Position der Nase der Ratte dar. Die graue Dichte stellt die entschlüsselte Position der Ratte anhand der Markierung dar. Beachten Sie, dass die dekodierte Position vor, in der Nähe oder hinter der aktuellen Position der Ratte liegen kann. Orangefarbene und violette vertikale Linien stellen die Pflanzzeiten des linken bzw. rechten Vorderbeins dar. Das schattierte Feld zeigt den vergrößerten Ausschnitt unten an. C, Mitte; R, richtig; L, links. b, Mittlere Dekodier-zu-Tier-Abstandsspur, ausgelöst durch Pflanzenzeiten der Vorderbeine, die nicht-lokalen Darstellungen vorausgehen, die mehr als 10 cm vor der aktuellen Position der Ratte für die ausgewählte Region (60–100 cm) liegen (grüne Linie; Daten von Ratte 1, Epoche 16). Graue Linien stellen das 95 %-Konfidenzintervall (CI) der gemischten Verteilung dar. Die gepunktete Linie bei Null zeigt Werte für den Abstand zwischen Dekodierung und Tier an, die der tatsächlichen Position der Nase der Ratte entsprechen, und positive oder negative Werte geben dargestellte Positionen vor bzw. hinter der tatsächlichen Position der Ratte an. c, Dekodier-zu-Tier-Distanzmodulations-Score der beobachteten Daten (vertikale Linie, grün) und das Histogramm des Modulations-Scores für die gemischten Verteilungen (Balken, grau). d, Verteilung des Decodierungs-zu-Tier-Distanzmodulations-Scores für die beobachteten Daten bei allen Ratten (grüne Balken) gegenüber dem Mittelwert des Modulations-Scores für die gemischten Daten (schwarze vertikale Linie; n = 24 Epochen bei 4 Ratten, zwei- seitiger t-Test: P = 1,6 × 10−8; individuelle Tier-P-Werte: P (Ratte 1), 4 × 10−3; P (Ratte 2), 5 × 10−3; P (Ratte 3), 4 × 10−4; P (Ratte 5), 0,04; Benjamini-Hochberg angepasste P-Werte: P (Ratte 1), 7 × 10−3; P (Ratte 2), 7 × 10−3; P (Ratte 3), 2 × 10−3; P (Ratte 5), 0,04). P < 0,0005.

Diese Synchronisation zwischen Pflanzenzeiten und Theta-Sequenzen manifestierte sich auch als Synchronisation zwischen Pflanzenzeiten und den Gesamtniveaus der Multiunit-Aktivität (MUA) im Hippocampus. In Verbindung mit rhythmischen Theta-Sequenzen feuern Hippocampus-Neuronen rhythmisch, sodass die Multiunit-Feuerraten bei jedem Theta-Zyklus zu- und abnehmen13. Wir haben den Modulationsgrad von MUA relativ zu den Anlagenzeiten für jede Epoche berechnet und ihn mit dem Mittelwert der Modulationswerte für die gemischten Verteilungen verglichen (siehe Methoden). Wie aus der Beziehung zwischen Pflanzenzeiten und Theta-Sequenzen zu erwarten war, gab es eine hochsignifikante zeitliche Modulation von MUA und Pflanzenzeiten (5 Ratten, 61 Epochen, 60–100 cm auf der W-Spur: t-Test: P = 3,9 × 10− 7; Erweiterte Daten Abb. 4c).

Wir haben auch analysiert, ob die voraussichtliche Position, die nach einer Anlage des linken oder rechten Vorderbeins dargestellt wird, mit einer linken oder rechten Darstellung des Raums6 übereinstimmt, wenn sich die Ratte dem Auswahlpunkt nähert (siehe Methoden). Wir haben in unseren Daten keine konsistente Organisation beobachtet (4 Ratten, 24 Epochen, Kruskal-Wallis-Test: P = 0,24; individuelle Tier-P-Werte: P (Ratte 1), 0,7; P (Ratte 2), 0,2; P (Ratte). 3), 0,6; P (Ratte 5), 0,2). Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit früheren Arbeiten zum W-Track6, die darauf hindeuteten, dass die Links-Rechts-Neuronendarstellungen nicht die letztendliche Wahl des Tieres widerspiegeln, sondern stattdessen mit den Navigationsoptionen übereinstimmen, die den nachgeschalteten kortikalen und subkortikalen Regionen zur Verfügung stehen, die an der Aktionsauswahl beteiligt sind.

Wenn die Koordination zwischen lokomotorischen Prozessen und Hippocampus-Repräsentationen speziell in Zeiten höherer kognitiver Belastung aktiviert wird, würden wir erwarten, dass dieser Zusammenhang bei Outbound-Studien vorherrscht, nicht jedoch bei Inbound-Studien. Wir haben daher diese Synchronisation während der eingehenden Läufe auf dem Mittelarm der W-Strecke untersucht (Abb. 3a und erweiterte Daten Abb. 5a, b).

a, Schätzung der dargestellten Position auf Basis der Clusterless-Dekodierung (wie in Abb. 2) während eingehender Fahrten auf dem Mittelarm der W-Spur. Die blaue Kurve stellt die linearisierte Position der Nase der Ratte dar. Die graue Dichte stellt die entschlüsselte Position der Ratte anhand der Markierung dar. Orangefarbene und violette vertikale Linien stellen die Pflanzzeiten des linken bzw. rechten Vorderbeins dar. Beachten Sie, dass der Abstand zwischen Decodierung und Tier und die MUA während der eingehenden Läufe rhythmisch schwanken. Das schattierte Feld zeigt den vergrößerten Ausschnitt unten an. C, Mitte; R, richtig; L, links. b, Dekodier-zu-Tier-Abstandsverfolgung, ausgelöst durch Pflanzenzeiten der Vorderbeine, die nicht-lokalen Darstellungen vorausgehen, die mehr als 10 cm vor der aktuellen Position der Ratte für die ausgewählte Region (60–100 cm) liegen (rote Linie; Daten von Ratte 1, Epoche 16). Graue Linien stellen das 95 %-KI der gemischten Verteilung dar. Die gepunktete Linie bei 0 zeigt Werte für den Abstand zwischen Dekodierung und Tier an, die der tatsächlichen Position der Nase der Ratte entsprechen. c, Dekodier-zu-Tier-Distanzmodulations-Score der beobachteten Daten (vertikale Linie, rot) und das Histogramm des Modulations-Scores für die gemischten Verteilungen (Balken, grau). d, Verteilung der Modulationswerte für die beobachteten Daten bei allen Ratten (rote Balken) und Mittelwert der Modulationswerte für die gemischten Daten (graue vertikale Linie, n = 24 Epochen bei 4 Ratten, zweiseitiger t-Test: P = 0,08; P-Werte einzelner Tiere: P (Ratte 1), 0,8; P (Ratte 2), 0,4; P (Ratte 3), 0,3; P (Ratte 5), 0,01; angepasste P-Werte: P (Ratte 1), 0,8 ; P (Ratte 2), 0,5; P (Ratte 3), 0,5; P (Ratte 5), 0,05). Im Einschub zeigt der Vergleich zwischen der Modulationsbewertung der Decodierung-zu-Tier-Distanz während ausgehender (grün) und eingehender (rot) Läufe auf der W-Spur eine stärkere Modulation der Decodierung-zu-Tier-Distanz durch Vorderbeinpflanzen während ausgehender Läufe auf dem Mittelarm (4 Ratten, 24 Epochen, Wilcoxon-Signed-Rank-Test: P = 4,3 × 10−5; individuelle Tier-P-Werte: P (Ratte 1), 0,03; P (Ratte 2), 0,04; P (Ratte 3), 0,03; P (Ratte 5), 0,06; angepasste P-Werte: P (Ratte 1), 0,05; P (Ratte 2), 0,05; P (Ratte 3), 0,05; P (Ratte 5), 0,06; ***P < 0,0005 ). Mittellinien zeigen den Median; Kästchengrenzen geben das 25. und 75. Perzentil an; Whisker erweitern den IQR um das 1,5-fache vom 25. und 75. Perzentil.

Obwohl wir bei den eingehenden Läufen klare Theta-Sequenzen beobachteten, beobachteten wir in diesen Zeiträumen keine signifikante Modulation der räumlichen Darstellungen im Verhältnis zu den Anlagenzeiten. Dies zeigte sich in einzelnen Beispielen (Abb. 3b) und in der Verteilung der gemessenen Decodierungs-Tier-Distanzmodulationswerte, die sich nicht durchgängig von den jeweiligen gemischten Verteilungen unterschied (4 Ratten, 24 Epochen, t-Test: P = 0,08; Abb. 3c,d). Diese eingehenden Werte waren signifikant kleiner als die, die bei ausgehenden Läufen beobachtet wurden, was auf einen geringen Grad an Synchronisierung zwischen den Pflanzenzeiten und der Dekodier-zu-Tier-Abstandsspur während eingehender Versuche hinweist (4 Ratten, 24 Epochen, mittlerer Modulationswert ausgehend: 1,75; mittlere Modulation). Score eingehend: 0,27; Wilcoxon-Signed-Rank-Test: P = 4,3 × 10−5; Abb. 3e). Diese Unterschiede konnten nicht durch einen Unterschied in der Struktur der Theta-Sequenzen oder der Einzelzellphasenpräzession zwischen ausgehenden und eingehenden Aufgabenphasen erklärt werden (Extended Data Abb. 6). In ähnlicher Weise fanden wir keine signifikante Modulation der Hippocampus-MUA durch die Pflanzenzeiten der Vorderbeine während eingehender Läufe (Extended Data Abb. 5c und 6), und die MUA-Modulationswerte waren bei eingehenden Läufen signifikant geringer als bei ausgehenden Läufen (5 Ratten, 61 Epochen, mittlerer Modulationsscore ausgehend: 1,48; mittlerer Modulationsscore eingehend: −0,13, Wilcoxon-Signed-Rank-Test: P = 1,7 × 10−7; Erweiterte Daten Abb. 5c). Somit deuten unsere Daten darauf hin, dass Stepping- und hippocampale neuronale Variablen je nach Aufgabenphase dynamisch synchronisiert werden.

Anschließend haben wir diese Analysen auf andere Regionen der Strecke ausgeweitet, einschließlich der äußeren Arme und der Regionen unmittelbar hinter der T-Kreuzung (Erweiterte Daten, Abb. 7a). Wir kamen zu dem Schluss, dass, wenn das Vorhandensein einer schwierigen bevorstehenden Wahl die Synchronisation zwischen räumlichen Darstellungen im Hippocampus und Bewegungsabläufen modulieren würde, wir bei Outbound-Versuchen vor dem Wahlpunkt eindeutige Belege für eine Synchronisation und nach dem Wahlpunkt nur wenige Belege für eine Synchronisation sehen würden. Umgekehrt finden wir bei eingehenden Versuchen möglicherweise Belege für eine Synchronisation in den Außenarmen oder T-Verbindungsbereichen, es fehlen jedoch Belege für eine Synchronisation im Mittelarm.

Unsere Ergebnisse stimmten mit diesen Vermutungen überein. Wir verglichen den Decodierungs-Tier-Abstand über Spurregionen hinweg und stellten fest, dass die stärkste Modulation bei ausgehenden Läufen auf dem Mittelarm beobachtet wurde (Extended Data Abb. 7b). Zu diesen Zeiten beobachteten wir auch eine starke Modulation von MUA (Extended Data Abb. 7d). Darüber hinaus fanden wir einige Belege für die Dekodier-zu-Tier-Distanz und MUA-Modulation bei eingehenden Läufen auf dem T-Kreuzungsarm – Orte, die ebenfalls einer Wahl vorausgingen (Dekodier-zu-Tier-Distanz: t-Test, P = 0,02; MUA: t-Test, P = 0,04; Erweiterte Daten Abb. 7b–d).

Unsere Ergebnisse zeigen eine bemerkenswerte Synchronisation zwischen den laufenden räumlichen Darstellungen des Hippocampus und dem Schrittzyklus, wenn Tiere sich bevorstehenden räumlichen Entscheidungen nähern. Frühere Arbeiten zeigten, dass verschiedene physiologische Rhythmen (wie Atmung, Kopfscan, Sakkaden usw.) mit Hippocampus-Theta-Rhythmen gekoppelt sein könnten34,35,40,41,42,43,44; Unsere Ergebnisse zeigen die Kopplung laufender Schritte nicht nur mit dem Hippocampus-Theta, sondern auch mit MUA und der Mikrostruktur räumlicher Darstellungen. Diese Kopplung ist am stärksten, wenn sich Tiere einem Entscheidungspunkt nähern, und synchronisiert die Rhythmen so, dass die Darstellung im Hippocampus an einen Ort zurückkehrt, der der tatsächlichen Position des Tieres zu dem Zeitpunkt entspricht, an dem die Vorderbeine den Boden berühren.

Es ist unwahrscheinlich, dass diese dynamische Beziehung einen direkten Antrieb von sensorischen Eingaben zum Hippocampus oder vom Hippocampus zu motorischen Ausgaben widerspiegelt. Insbesondere kehrte die Darstellung des Raums typischerweise vor der Pflanzzeit in eine Position nahe der tatsächlichen Position des Tieres zurück (Abb. 2 und erweiterte Daten Abb. 4), und es gibt keine Hinweise auf eine direkte Hippocampus-Ausgabe an motorische Effektoren. Es ist auch unwahrscheinlich, dass diese Beziehung einen dominanten Synchronisierungsantrieb eines anderen sensorisch-motorischen Systems widerspiegelt. Frühere Studien haben eine dynamische Kopplung zwischen Hippocampus-Theta und den Atmungs- und Schlagrhythmen dokumentiert35,43, die ihrerseits stark gekoppelt sind. Diese Kopplung tritt jedoch typischerweise bei Frequenzen außerhalb des 7–9-Hz-Bereichs45,46,47 auf, bei denen Stepping und Theta stark synchronisiert sind. Obwohl Theta- und Schrittfrequenz beide ungefähr linear mit der Geschwindigkeit zunehmen (Abb. 1e), ist dies bei Atmung und Rührbewegungen nicht der Fall48. Daher stimmen die bekannten Eigenschaften der Kopplung zwischen Atmungs- oder Schlagrhythmen und dem Hippocampus offensichtlich nicht damit überein, dass diese Rhythmen eine dominierende Rolle bei der Steuerung der von uns beobachteten Synchronisation spielen.

Wir schlagen stattdessen vor, dass die präzise und dynamische Kopplung zwischen Schritt- und Hippocampusaktivität einen verteilten Mechanismus widerspiegelt, der interne Hippocampusrepräsentationen über den Raum (die rhythmisch in die Zukunft fegen und dann während des Verhaltens auf Theta-Zeitskalen zum Standort des Tieres zurückkehren) mit laufenden Bewegungsvorgängen koordiniert ( die die stärksten sensorischen Signale liefern, wenn das Glied den Boden berührt37,38), so dass sie gleichzeitig Informationen über die tatsächliche Position des Tieres während der Landungszeit widerspiegeln. Bemerkenswert ist, dass der Hippocampus zwischen aufeinanderfolgenden Pflanzenzeiten häufig potenzielle zukünftige Flugbahnen darstellt. Eine solche Organisation28 eignet sich gut für die Trennung von Informationen im Zusammenhang mit Umweltproben49 und der Planung potenzieller zukünftiger Entwicklungen6,50 über Gehirnregionen hinweg, die an der Entscheidungsfindung in kurzen Zeiträumen beteiligt sind51,52,53. Umgekehrt kann ein Mangel an Synchronisation – wie bei Inbound-Studien im Mittelarm – ein relatives mangelndes Engagement der Hippocampus-Repräsentationen bei der Steuerung des laufenden Verhaltens zu diesen Zeiten widerspiegeln29.

Unsere Daten legen auch die Möglichkeit nahe, dass frühere Ergebnisse in Bezug auf die rhythmische mediale entorhinale kortikale neuronale Kopplung mit der Geschwindigkeit54,55 (basierend auf Analysen von Autokorrelogrammen bei unterschiedlichen Laufgeschwindigkeiten) eine Kopplung zwischen der rhythmischen Codierung des Ortes und dem Schrittzyklus widerspiegeln könnten. Darüber hinaus ergänzen unsere Daten die Arbeit, die zeigt, dass ein großer Teil der beobachteten Varianz der neokortikalen Aktivität bei Routineverhalten und Entscheidungsaufgaben mit Bewegung zusammenhängt56,57. Obwohl diese Berichte statische Beziehungen auf Zeitskalen von etwa 2 bis 5 Sekunden identifizierten, stellten wir fest, dass Bewegungsprozesse auf Zeitskalen von mehreren zehn Millisekunden dynamisch mit laufenden kognitiven Repräsentationen im Hippocampus synchronisiert werden. Die Existenz dieser präzise zeitlich abgestimmten Darstellungen im Hippocampus – einer Struktur, die anatomisch weit von der sensorisch-motorischen Peripherie entfernt ist – zeigt eine weit verbreitete Kopplung zwischen Bewegungen, damit verbundenen sensorischen Eingaben und kognitiven Darstellungen höherer Ordnung.

Diese dynamische Kopplung kann auch artenübergreifend bestehen. Es gibt Hinweise auf eine Synchronisation zwischen Sakkaden und dem Hippocampus-Theta-Rhythmus bei nichtmenschlichen Primaten40 und einen Zusammenhang zwischen Knopfdrücken und der Hippocampus-Theta-Frequenzkohärenz beim Menschen58. Unsere Ergebnisse lassen die Möglichkeit einer Synchronisierung zwischen Hippocampus-Repräsentationen und Bewegung zwischen den Arten vermuten und legen außerdem nahe, dass diese Synchronisierung speziell zu Zeiten erfolgt, in denen Hippocampus-Repräsentationen für die Speicherung von Erinnerungen oder die Steuerung von Verhalten wichtig sind.

Im Kontext der Evolution ist der „Bauplan“ der Fortbewegung und seine Koordination mit spinalen und kortikalen Schaltkreisen im Laufe der Evolutionsgeschichte erhalten geblieben, mit deutlichen Ähnlichkeiten zwischen heutigen Säugetieren und Neunaugen59,60, trotz Unterschieden in den wichtigsten Bewegungsmodi der Säugetiere (zum Beispiel fliegende, vierbeinige oder zweibeinige Bewegung). Darüber hinaus gehen naturalistische Verhaltensweisen mit einer komplexen Interaktion zwischen mehreren sensorisch-motorischen Prozessen einher, wie z. B. Atmen, Wischen, visuellem Fluss, Schritten usw., von denen jeder seine eigenen charakteristischen Frequenzen bei einer bestimmten Art aufweist. Über Hippocampus-Darstellungen des Raums wurde auch bei mehreren Arten berichtet61,62,63,64, aber es gibt auch bekannte Unterschiede zwischen den Arten in der Rhythmik und Kraft der Theta-Oszillationen (z. B. wird berichtet, dass einige Tiere Theta nur in Anfällen haben). Wir spekulieren, dass es eine Kopplung zwischen räumlichen Darstellungen und sensorisch-motorischen Prozessen zwischen verschiedenen Arten geben könnte, dass die spezifische Art dieser Kopplung jedoch von der artspezifischen sensorisch-motorischen und kognitiven Infrastruktur abhängen würde.

Die neuronale Aktivität (Zellfeuerung und lokales Feldpotential) wurde in der CA1-Region des dorsalen Hippocampus bei fünf männlichen Long-Evans-Ratten (Rattus norvegicus; 5–9 Monate alt, 500–650 g schwer) aufgezeichnet, die einen räumlichen Wechsel-W-Track durchführten Aufgabe6,29. Die Ratten wurden in einer feuchtigkeits- und temperaturkontrollierten Einrichtung mit einem 12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus gehalten. Die Ratten wurden vor der experimentellen Manipulation mit Wurfgeschwistern gehalten und während des Trainings und der Protokolle zur Nahrungsbeschränkung einzeln in ausgestatteten Käfigen gehalten. Alle experimentellen Verfahren entsprachen den Richtlinien des Institutional Animal Care and Use Committee der University of California San Francisco und den Richtlinien der US National Institutes of Health.

Den Ratten wurde bis zu 85 % ihres Grundgewichts die Nahrung entzogen und sie wurden darauf trainiert, auf einer linearen Bahn zu laufen, um flüssige Belohnung (gesüßte Kondensmilch) zu erhalten. Dieses Training wurde durchgeführt, um die Ratten mit Belohnungsbrunnen vertraut zu machen. Nachdem die Ratten zuverlässig zwischen den beiden Belohnungsbrunnen gewechselt hatten, wurden sie vor der Implantation mindestens eine Woche lang wieder auf Alleinfutter umgestellt. Während der Operation wurden den Ratten Mikroantriebe66 implantiert, die 30 (3 Ratten), 24 (1 Ratte) oder 16 (1 Ratte) unabhängig bewegliche 4-Draht-Elektroden enthielten, die auf die CA1-Region des dorsalen Hippocampus (alle Ratten) zielten, Polymersonden im Frontalbereich kortikale Bereiche (1 Ratte) und eine optische Faser im medialen Septum (1 Ratte). In dieser Studie wurden nur Hippocampus-Daten analysiert. Die Hippocampus-Zielelektroden wurden über zwei bis drei Wochen langsam in Richtung der Pyramidenzellschicht vorgeschoben. Vor der W-Track-Aufgabe (100 cm × 100 cm; Spurbreite 10 cm) liefen vier Ratten auch mit anderen dynamischen Futtersuchaufgaben in verschiedenen Räumen oder Kontexten. Die in diesem Artikel präsentierten Daten stammen aus acht bis zwanzig 15–20-minütigen Laufsitzungen während des Lernens und der Ausführung der W-Track-Aufgabe (Anzahl der Epochen pro Ratte: Ratte 1 = 10; Ratte 2 = 17; Ratte 3 = 14; Ratte 4 = 12; und Ratte 5 = 8). Die erste Epoche wurde von der Analyse der Entfernung zwischen Dekodierung und Tier ausgeschlossen, da die Ortsfelder im Hippocampus etwa 5 Minuten brauchen, um sich in einer neuen Umgebung zu stabilisieren67. Jede Laufeinheit wurde mit 15–20 Minuten in einer Box ohne Belohnung versehen. Elektrophysiologische Daten und Videodaten wurden mit SpikeGadgets-Hardware und -Software (https://spikegadgets.com/trodes/, v.1.8.0) erfasst. Die Lauftrajektorien auf der W-Strecke wurden in Hin- und Rückläufe auf unterschiedlichen Streckenregionen eingeteilt, was zu sechs verschiedenen Aufgabenphasen während des Laufens führte: Mittelauswärts; Zentrum eingehend; T-Kreuzung ausgehend; T-Kreuzung eingehend; äußerer Ausgang; und äußerer Eingang. Laufperioden für die Analyse der momentanen Geschwindigkeit und Frequenz wurden unter Verwendung eines Geschwindigkeitsschwellenwerts von mehr als 4 cm s−1 und eines Puffers von 250 ms definiert. Laufperioden für die Decodierung-zu-Tier-Distanz und die MUA-Spurenmodulationsanalyse wurden unter Verwendung eines Geschwindigkeitsschwellenwerts von mehr als 10 cm s−1 und einem 250-ms-Puffer definiert.

Die Unterflur-Videoüberwachung mit 125 Bildern pro Sekunde wurde mit geradlinigen Weitwinkelobjektiven (Theia Technologies; SL183M) durchgeführt, die auf beiden Seiten an AVT Manta-Kameras (AVT-GM-158C-POE-CS; Belichtungszeit pro Bild: 7,5 ms) montiert waren transparente lineare Schienen und die W-Schienen (abriebfeste Polycarbonatplatten, TAP Plastics). Um sicherzustellen, dass jedes Kamerabild korrekt einem entsprechenden elektrophysiologischen Aufnahmezeitpunkt zugeordnet wurde, haben wir mithilfe des Precision Time Protocol (PTP) sowohl die neuronalen Daten als auch die Positionsdaten in einem gemeinsamen Referenzrahmen erfasst. Um die Identifizierung der Gliedmaßen zu erleichtern, wurden die Vorderbeine der Ratten mit einer weißen Körperfarbe (SportSafe) bemalt, die einen Kontrast zu den schwarzen Kapuzen der Long-Evans-Ratten bildete. Die Hinterbeine wurden mit schwarzer Körperfarbe bemalt, um einen Kontrast zum weißen Unterbauch zu bilden. Ein maschineller Lernalgorithmus, DeepLabCut65 (v.2.0.5.1), wurde darauf trainiert, die einzelnen Körperteile der Ratten zu verfolgen, einschließlich Nase, Vorderbeine, Hinterbeine und Schwanzansatz. Der Trainingsdatensatz umfasste Frames aus verschiedenen Streckenabschnitten während verschiedener Phasen des Schrittzyklus sowohl in ausgehenden als auch in eingehenden Versuchen. Das Modell durfte die maximale Anzahl an Iterationen durchlaufen, bis seine Leistung eine Asymptote erreichte. Die Ausgabe umfasst x-y-Positionskoordinaten für jedes markierte Körperteil, das jedem Kamerabild entspricht, zusammen mit einer Wahrscheinlichkeitsschätzung. Positionsschätzungen mit einer Wahrscheinlichkeit von weniger als 0,99 wurden als interpolierter Wert der verbleibenden Schätzungen geschätzt, geglättet mit einem Gaußschen Fenster von 0,01 s. Die Geschwindigkeit der Nase wurde mit einem Gauß-Filter von 0,15 s geglättet (Filter kompensierten die Gruppenverzögerung). Das gleiche Modell wurde verwendet, um die Position aller Ratten abzuschätzen. Für die Positionsanalyse wurde die Nasenposition als tatsächliche Position der Ratte verwendet, um eng mit früheren Arbeiten übereinzustimmen, bei denen eine LED am Mikroantrieb zur Verfolgung verwendet wurde.

Bei drei Ratten wurde der linke und rechte Hippocampus auf anteroposterior (AP) gerichtet: –4 mm, mediolateral (ML): ±2,6 mm; Bei einer Ratte waren der linke und rechte Hippocampus auf AP: –3,8 mm und ML: ±2,6 mm ausgerichtet; und bei einer Ratte wurde nur eine Hemisphäre auf AP: –3,72 mm und ML: +1,26 mm ausgerichtet. Als globale Referenz diente eine über der Kleinhirnrinde platzierte Schraube. Tetrodenstandorte (vier Ratten) wurden nach Abschluss der Datenerfassung mit elektrolytischen Läsionen markiert. Nach einem Zeitraum von 24 Stunden, um eine Gliose zu ermöglichen, wurden die Ratten transkardial mit 4 % Paraformaldehyd (PFA) perfundiert. Die Unterseite des Gehirns wurde freigelegt und das Gehirn über Nacht in 4 % PFA belassen, danach wurden die Tetroden nach oben bewegt und der Rest des Schädels entfernt. Das Gehirn wurde dann für 5–7 Tage in eine 30 %ige Saccharoselösung überführt, in 50–100 μm große Scheiben geschnitten und in 0,1 M phosphatgepufferter Kochsalzlösung mit 0,02 % (Gew./Vol.) Natriumazid gelagert. Für die Nissl-Färbung wurden Schnitte ausgewählt, um die Lage der Tetrodenspitzen sichtbar zu machen. Bei einer Ratte wurde keine elektrolytische Läsion durchgeführt, aber alle nachfolgenden Schritte wurden befolgt. Zur Lokalisierung dieser Tetroden verwendeten wir den Glia-Marker Glia Fibrillary Acidic Protein (GFAP).

Ein zentrales Ziel unseres analytischen Ansatzes bestand darin, die Synchronisation zwischen zwei Variablen zu messen – dem Schrittzyklus und der Physiologie des Hippocampus. Jeder Zyklus dieser Rhythmen liefert uns ein aussagekräftiges Maß für ihre Synchronisation. Anschließend kombinieren wir diese Messungen über einzelne Durchgänge durch Orte innerhalb einer Epoche mit der Nullhypothese, dass die beiden Rhythmen nicht korrelieren und daher bei jedem Durchgang in willkürlichen Phasen relativ zueinander beginnen. Wir können diese Messungen mit gemischten Messungen vergleichen (siehe „Shuffling-Analyse“), um einen einzelnen Wert für jede Epoche abzuleiten, der die Tendenz zur Synchronisierung der beiden Variablen über alle Zyklen und Durchläufe innerhalb dieser Epoche hinweg darstellt. Mit diesem Ansatz haben wir alle unsere Metriken für jede Epoche berechnet und getestet, ob diese Synchronisierung über die Epochen hinweg innerhalb und zwischen Ratten konsistent vorhanden ist. Dementsprechend wird jedes statistische Ergebnis sowohl über Epochen hinweg innerhalb einer Ratte als auch über alle Ratten hinweg berichtet. Die Signifikanzwerte wurden für Mehrfachvergleiche mit der Benjamini-Hochberg-Methode bei einer Falscherkennungsrate von 0,05 angepasst.

Hippocampusspitzen wurden mit MountainSort (https://github.com/LorenFrankLab/franklab_mountainsort_old)68, einem automatischen Clustering-Algorithmus, sortiert. Die Ausgabe des Algorithmus sind einzelne Cluster mit Qualitätsmetriken. Die Qualitätsmetriken, die zur Darstellung akzeptierter Cluster in Abb. 1a verwendet wurden, waren das Signal-Rausch-Verhältnis (>2), der Isolationswert (>0,90), die Rauschüberlappung (<0,3) und eine visuelle Inspektion auf Verstöße gegen die Refraktärzeit. Beachten Sie, dass sortierte Spikes nur zur Veranschaulichung der Spike-Aktivität in Abb. 1a verwendet wurden.

Die Leistungsspektralanalyse wurde während der Laufzeiten mit der Welch-Methode durchgeführt und jedes Segment wurde mit einem Hamming-Fenster gefenstert. Das Ergebnis ist die spektrale Leistungsdichte in jedem Frequenzbereich (Frequenzauflösung: 1 Hz), normalisiert durch die maximale Leistung, die in jedem Bereich pro Epoche beobachtet wird. Zur Berechnung der Spitzenfrequenz verwenden wir eine minimale Spitzenhöhe von 0,9.

Stepping- und Theta-Daten wurden gefiltert (Stepping: Alle Vorderbeindaten wurden geglättet und zwischen 1 Hz und 6 Hz bandpassgefiltert mit Roll-offs bei 0,5 und 8 Hz; Theta: Theta-Daten des Hippocampus wurden zwischen 6 Hz und 12 Hz bandpassgefiltert mit Grenzwerte bei 4 Hz und 14 Hz unter Verwendung eines akausalen Filters) und Hilbert-transformiert, und ihre Momentanfrequenz wurde durch Schätzung der durchschnittlichen Phasendifferenz in jedem Zeitintervall zwischen Fenstern von t − 125 ms und t + 125 ms berechnet. Die momentane Geschwindigkeit und Beschleunigung wurden in ähnlicher Weise in den Fenstern t − 125 ms und t + 125 ms als Mittelwert der beobachteten Werte berechnet.

Wir haben ein Codierungsmodell erstellt, das wie zuvor die Zusammenhänge zwischen Spitzenwellenformmerkmalen und der Position der Ratte in jedem 2-ms-Zeitintervall erfasst7. Das verwendete Wellenformmerkmal war die Spitzenamplitude jeder Spitzenwellenform auf jedem der vier Kanäle der Tetrode. Im gefilterten 600-Hz-6-kHz-Signal wurden Spitzen erkannt, wenn die Amplitude auf einem Kanal einer Tetrode einen Schwellenwert von 100 μV überschritt. Die Position jeder Ratte wurde bestimmt, indem die 2D-Position der Nase der Ratte auf der W-Spur auf der Grundlage des Abstands entlang der Spursegmente (Mittelarm, Außenarm und T-Verbindungsarm) in eine 1D-Position umgewandelt wurde. Diese Linearisierung wird durchgeführt, um die Dekodierung zu beschleunigen. Alle Trajektorien beginnen mit 0 cm, was die mittlere Bohrlochposition darstellt, und zwischen dem mittleren Arm, dem linken Arm und den rechten Armen werden im 1D-Raum Lücken von 15 cm platziert, um zu verhindern, dass die Glättung über benachbarte Positionen hinweg nicht überlappende benachbarte Segmente unangemessen beeinflusst. Den für die Linearisierung verwendeten Code finden Sie unter https://github.com/LorenFrankLab/track_linearization.

Wir verwendeten ein Clusterless-State-Space-Modell (Einzelheiten siehe Lit. 36), um die „mentale Position“ der Ratte zu entschlüsseln. Bei der Dekodierung wurde ein 20-μV-Gauß-Glättungskern für die Spitzenamplitudenmerkmale und ein 8-cm-Gauß-Glättungskern für die Position verwendet. Das Zustandsraummodell verfügte über zwei Bewegungsdynamiken – kontinuierlich und fragmentiert –, die es der Hippocampus-Repräsentationsbahn der Ratte ermöglichten, sich sowohl reibungslos als auch diskontinuierlich durch den Raum zu bewegen. Dies ermöglicht es uns, das gesamte Spektrum möglicher räumlicher Darstellungen im Hippocampus zu erfassen. Die kontinuierliche Dynamik wurde durch eine Random-Walk-Übergangsmatrix mit einer Standardabweichung von 6 cm modelliert und die fragmentierte Dynamik wurde durch eine einheitliche Übergangsmatrix modelliert. Die Wahrscheinlichkeit, entweder in der kontinuierlichen oder der fragmentierten Bewegungsdynamik zu bleiben, wurde auf 0,968 festgelegt, was durchschnittlich 62,5 ms des Verbleibs in der gleichen Bewegungsdynamik oder ungefähr der Dauer eines halben Theta-Zyklus entspricht. Wir haben gezeigt, dass das Modell relativ unempfindlich gegenüber dieser Parameterwahl ist7. Die Dekodierung erfolgte mithilfe eines Kausalalgorithmus mit einheitlichen Anfangsbedingungen für beide Bewegungsdynamiken. Um eine hochauflösende Decodierung zu ermöglichen, wurden ein 2-ms-Zeit-Bin und ein 2,5-cm-Positions-Bin verwendet. Zur Dekodierung verwendeten wir eine fünffache Kreuzvalidierung, bei der wir die Beziehung zwischen Wellenformmerkmalen und Position auf vier Fünfteln der Daten kodierten und dann das verbleibende Fünftel der Daten dekodierten. Dadurch wird sichergestellt, dass die Spitzen, die zum Erstellen eines bestimmten Kodierungsmodells verwendet werden, nicht auch zum Dekodieren der Darstellung verwendet werden. Wir haben dies für jedes Fünftel der Daten wiederholt.

Posterior-Positionswahrscheinlichkeit: Die Posterior-Positionswahrscheinlichkeit ist eine Größe, die die wahrscheinlichste „mentale“ Position des Tieres basierend auf den Daten angibt. Wir schätzen es, indem wir die gemeinsame Wahrscheinlichkeit gegenüber der Dynamik marginalisieren.

Höchste hintere Dichte: Die höchste hintere Dichte (HPD) ist ein Maß für die Streuung der hinteren Wahrscheinlichkeit in jedem Zeitabschnitt und wird als der hintere Bereich definiert, der die oberen 50 % der hinteren Wahrscheinlichkeitswerte enthält. Unter Verwendung der Spitzenwerte wird diese Messung der Ausbreitung nicht durch multimodale Verteilungen beeinflusst (während dies bei einer alternativen Messung wie den Quantilen der Verteilung der Fall wäre). In diesem Manuskript verwenden wir die HPD-Regionsgröße – die Gesamtfläche der Spur, die von der 50 %-HPD-Region abgedeckt wird –, um die Unsicherheit der hinteren Positionswahrscheinlichkeit zu bewerten.

Dekodier-Tier-Distanz: Die Distanz zwischen der dekodierten Position und der tatsächlichen Position des Tieres ist definiert als die kürzeste Wegdistanz zwischen der wahrscheinlichsten dekodierten Position (das Maximum der hinteren Positionswahrscheinlichkeit) und der Position des Tieres bei jeweils 2 -ms Zeitintervall. Die kürzeste Wegentfernung wurde mithilfe des Dijikstra-Algorithmus69 anhand einer grafischen Darstellung der Strecke berechnet, wobei die wahrscheinlichste dekodierte Position und die Position der Ratte als Knoten in dieses Diagramm eingefügt wurden.

Zur Analyse der Modulation der Dekodier-zu-Tier-Abstandsspur um die Zeiten der Vorderbeinpflanzen haben wir nur die Epochen einbezogen, in denen wir die Position über mehrere eingehende und ausgehende Läufe hinweg zuverlässig dekodieren konnten. Wir haben dies geschätzt, indem wir eine Dekodierqualitätsmetrik wie folgt ausgewertet haben. Zunächst berechneten wir für jeden Lauf den Mittelwert der höchsten hinteren Dichtewerte und den Mittelwert des absoluten Abstands der dekodierten Position von der aktuellen Position der Ratte. Wir haben Läufe, bei denen einer dieser Werte 50 cm überschritt, als „laut“ gekennzeichnet; Das heißt, Fälle, in denen wir die Position der Ratte nicht zuverlässig einschätzen konnten. Anschließend haben wir die Dekodierrauschmetrik (im Bereich von 0–1) als das Verhältnis der Länge der verrauschten Daten zur Länge aller Daten definiert. In die Analyse wurden die Epochen einbezogen, in denen die Dekodierrauschmetrik für jeden Arm des W-Tracks weniger als 0,25 betrug und in denen die Ratte jeden Arm mindestens zehnmal lief.

Die absolute Differenz der Positionsdaten wurde berechnet, um die momentane Geschwindigkeit jedes Vorderbeins zu erhalten (d. h. den Schrittzyklus; ein Wert pro Kamerabild). Dieser Schrittzyklus wurde dann auf 6 Hz tiefpassgefiltert, mit einer Absenkung bei 8 Hz, um Ausreißer und Rauschereignisse zu entfernen. Die Stand- und Schwungabschnitte des Schrittzyklus entsprechen den Zeiten, in denen die Beschleunigung der Extremität jeweils minimal und maximal ist. Für jedes Glied wurde ein Beschleunigungsprofil erstellt, um Spitzen und Tiefpunkte des Schrittrhythmus zu identifizieren, das zur Definition der Start- und Endzeiten der Stand- und Schwungphasen verwendet wurde. Die Aufsetzzeiten wurden als die Mitte von 10–30 % der Standphase und die Hebezeiten als die Mitte von 10–30 % der Schwungphase definiert. Diese Zeiten entsprechen den Gliedmaßen der Ratte, die die Oberfläche der Spur vollständig berühren oder nicht. Diese Pflanzenzeiten wurden mit Daten einer Ratte validiert, die auf einer transparenten Bahn lief, wobei wir auch einen 45-Grad-Spiegel verwendeten, um die Seitenansicht zu erhalten. Anschließend haben wir Kamerabilder (blind für die Pflanzenzeiten) manuell mit Anmerkungen versehen, wenn die einzelnen Finger eines Referenz-Vorderbeins vollständig gespreizt waren, was die anfängliche Belastung des Vorderbeins anzeigte (Fingerspielzeiten, aus der Ansicht der unteren Spur), und Kamerabilder, als das Referenz-Vorderbein vollständig gespreizt war zuerst die Oberfläche der Strecke vollständig berührt hat („Aufsetzzeiten“ aus der Sicht des Seitenspiegels). Anschließend verglichen wir diese manuell annotierten Zeiten mit den von unserem Algorithmus erkannten „Pflanzenzeiten“ (oben) und fanden eine enge Übereinstimmung zwischen diesen Zeiten (Pflanze-Fingerspiel-Median-Versatz, IQR = 0,008 s, 0,016 s; Anzahl der Pflanzen = 114; Pflanze –Touchdown-Median-Offset, IQR = 0,008 s, 0,008 s; Anzahl der Pflanzen = 66; Erweiterte Daten Abb. 1 und Ergänzungsvideo 2).

Um die Kopplung von Schritten und den Inhalt von Hippocampus-Darstellungen zu messen, haben wir zunächst die Peaks der Dekodier-zu-Tier-Distanzspur (minimale Peakhöhe 10 cm) während der ausgehenden Läufe auf dem Mittelarm der Spur identifiziert und dann berechnet die dargestellte Position in Fenstern von ±10 ms um den erkannten Peak unter Verwendung des Peaks des Seitenzahns in diesem Zeitfenster. Somit wurde jeder solchen nicht-lokalen Repräsentationsinstanz die Darstellung des mittleren (0), rechten (1) oder linken (−1) Arms zugewiesen. Dann haben wir für jede zugewiesene nicht-lokale Darstellung bestimmt, ob die vorhergehende Vorderbeinpflanze vom rechten (1) oder linken (−1) Vorderbein stammte. Um zu fragen, ob es eine konsistente Organisation zwischen der Schrittparität und dem Inhalt der internen Hippocampus-Repräsentation gibt (z. B. linke Pflanze gefolgt von rechter Darstellung und umgekehrt oder linke Pflanze gefolgt von linker Darstellung usw.), haben wir diese einbezogen Läufe, die mindestens zwei Instanzen nicht-lokaler Darstellung hatten. Dann berechneten wir den Anteil der Läufe, in denen wir einen Stufen-Darstellungs-Wechsel sahen (d. h. linke Pflanze gefolgt von rechter Darstellung und rechte Pflanze gefolgt von linker Darstellung) und den Anteil der Läufe, in denen wir eine Stufen-Darstellungs-Entsprechung sahen ( das heißt, linke Pflanze, gefolgt von linker Darstellung und rechter Arm, gefolgt von rechter Darstellung).

Zur Erkennung von MUA-Ereignissen wurde ein Histogramm der Spike-Zählungen unter Verwendung von 1,5-ms-Bins erstellt; Alle Spikes größer als 100 μV auf Tetroden in der CA1-Zellschicht wurden berücksichtigt. Die MUA-Kurve wurde mit einem Gaußschen Kernel (15-ms-Standardabweichung) geglättet.

Zuerst berechneten wir den durch die Vorderbeine-Pflanze ausgelösten Durchschnitt des Decodierungs-Tier-Abstands oder der MUA-Spur für jede Epoche in einem Zeitfenster von ±70 ms. Anschließend berechneten wir den Modulationsscore, indem wir die Summe der absoluten Abweichungen vom Mittelwert der beobachteten Werte in der Decodierungs-Tier-Distanz oder der MUA-ausgelösten Spur pro Epoche berechneten. Um diese rohen Modulationswerte über Aufgabenphasen und Epochen hinweg zu vergleichen, haben wir sie mithilfe des Mittelwerts und der Standardabweichung, die aus der Nullverteilung (Beschreibung unten) erhalten wurden und für beobachtete Vorderbeinpflanzen pro Epoche und Ratte abgeglichen wurden, z-bewertet. Alle beobachteten Pflanzen wurden in die MUA-Analyse einbezogen. Für die Analyse des Decodierungs-Tier-Abstands haben wir nur die Sequenzen einbezogen, die eine mentale Erkundung erforderten, die mindestens 10 cm weiter vor der aktuellen Position der Ratte lag (Lit. 39). Dann wurde jede Vorderbeinpflanze in einem Fenster von ±50 ms bewertet und die Güte der Decodierungs-Tier-Abstandsspur wurde in diesem Fenster berechnet, indem die Anzahl der Zeitabschnitte mit einer höchsten hinteren Dichte von mehr als 50 cm berechnet wurde. Wenn diese Werte insgesamt 10 ms überstiegen, wurden diese Pflanzen von der Analyse ausgeschlossen, da wir die Struktur der dekodierten Position neben diesen Pflanzen nicht zuverlässig schätzen konnten.

Die Anlagenzeiten wurden 5.000 Mal zufällig zwischen –70 ms und 70 ms versetzt, um die Zeitspanne zwischen den Ereignissen intakt zu halten. Ein ereignisgesteuerter Durchschnitt dieser gemischten Zeiten wurde berechnet, um die Obermenge der gemischten Verteilungsdaten zu erstellen. Dann wurde eine entsprechende Anzahl von Ereignissen (Pflanzen), wie in den Daten beobachtet, 1.000 Mal pro Epoche zufällig ausgewählt, um eine Nullverteilung gemischter Modulationswerte zu erstellen.

Alle Analysen wurden mit benutzerdefiniertem Code durchgeführt, der in MATLAB v.2020a (Mathworks) und Python v.3.6 geschrieben wurde. Die verwendeten statistischen Tests und Signifikanzwerte werden im gesamten Text und in den Abbildungslegenden angegeben.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Alle für diese Studie verwendeten Daten sind im DANDI-Archiv unter https://dandiarchive.org/dandiset/000410/draft/ öffentlich verfügbar. Alle zusätzlichen Informationen, die zur erneuten Analyse der in diesem Artikel berichteten Daten erforderlich sind, sind auf Anfrage bei den entsprechenden Autoren erhältlich.

Der gesamte für die Analyse dieser Daten verwendete Code ist unter https://github.com/LorenFrankLab und https://zenodo.org/deposit/7615939 öffentlich verfügbar.

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Referenzen herunterladen

Wir danken den Mitgliedern des Labors des LMF für Diskussionen und Feedback im Verlauf des Projekts; DA Astudillo Maya für die Tierpflege, S. Gu für die Neuberechnung der MountainSort-Metriken pro Epoche; und AE Comrie, B. Mensh, C. Holobetz, D. Smith, E. Kish, L. Katona, M. Coulter, P. Somogyi und X. Sun für ihre Kommentare zu einer früheren Version des Manuskripts. Diese Arbeit wurde von der Life Sciences Research Foundation, der Simons Collaboration for the Global Brain und Zuschüssen des Howard Hughes Medical Institute an AJ und LMF unterstützt

Howard Hughes Medical Institute, University of California, San Francisco, CA, USA

Abhilasha Joshi, Eric L. Denovellis, Abhijith Mankili, Yagiz Meneksedag, Thomas J. Davidson und Loren M. Frank

Abteilungen für Physiologie und Psychiatrie, University of California, San Francisco, CA, USA

Abhilasha Joshi, Eric L. Denovellis, Abhijith Mankili, Anna K. Gillespie, Jennifer A. Guidera, Demetris Roumis und Loren M. Frank

Medizinische Fakultät, Hacettepe-Universität, Ankara, Türkei

Yagiz Meneksedag

Kavli Institute for Fundamental Neuroscience, University of California, San Francisco, CA, USA

Anna K. Gillespie und Loren M. Frank

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Design und Konzeption: AJ und LMF Experimente: AJ und AM DeepLabCut-Modell: AJ und YM PTP-Synchronisation: TJD und AJ Beobachtung: AJ Clusterlose Dekodierungsanalyse: ELD und AJ Analyse: AJ und LMF Gemeinsamer Analysecode: AJ, ELD, DR und AKG Operationen und Tetrodenanpassung: AKG, JAG und AJ Schreiben: AJ und LMF Finanzierung: AJ und LMF Alle Autoren kommentierten eine frühere Version des Manuskripts.

Korrespondenz mit Abhilasha Joshi oder Loren M. Frank.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature dankt Michael Hasselmo, Aman Saleem und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

a, Beispielverschiebung eines Referenz-Vorderbeins und erkannte Pflanzenzeiten (gestrichelte vertikale Linien), die einen vollständigen Gangzyklus hervorheben, während eine Ratte auf einer transparenten Spur lief. b: Die Unteransicht (Spur) und eine 45-Grad-Spiegelansicht (Spiegel) sind markiert, um die beiden Ansichten hervorzuheben, die zur manuellen Erkennung von „Fingerspiel“- und „Aufsetz“-Zeiten verwendet werden (siehe Methoden). c, Das Histogramm der Plant-Fingerplay- und Plant-Touchdown-Offsets zeigt eine enge Übereinstimmung dieser beiden (Pflanze – Handspiel-Median-Offset/IQR = 0,008 s, 0,016 s, n = 114 Plants; Plant – Touchdown-Median-Offset/IQR = 0,008 s, 0,008). s, Anzahl der Pflanzen = 66). Wir stellen hier fest, dass die menschlichen Schätzungen eher subjektive Urteile beinhalten und nicht offensichtlich genauer sind als die des Algorithmus. d, Screenshots von drei Bildern auf beiden Seiten der vom Algorithmus erkannten Pflanzzeiten (hervorgehoben im grünen Feld) zeigen die Platzierung der Gliedmaßen vor und nach der Pflanzzeit.

a, Schematische Darstellung der verschiedenen Aufgabenphasen auf dem W-Track. Graue Pfeile geben die Bewegungsrichtung an und geben den Versuchstyp (ausgehend oder eingehend) in verschiedenen Streckenregionen an (schattierte Kästchen). Diese Parzellierung definierte die 6 Aufgabenphasen auf dem in dieser Studie verwendeten W-Track: Mittelarm – Ausgehen; Mittelarm – Eingehend; Äußere Arme – Ausgehend; Äußere Arme – Eingehend; T-Verbindungsarme – ausgehend; T-Verbindungsarme – Eingehend. b, Dichtediagramme der momentanen Hippocampus-Theta-Frequenz und der momentanen Geschwindigkeit in verschiedenen Aufgabenphasen auf dem W-Track entsprechend den Kategorien in a. Korrelationskoeffizienten (r) für die kombinierten Daten werden oben links in jedem Panel angegeben. Die Verteilungen der pro Epoche für b–e berechneten Korrelationskoeffizienten sind in f dargestellt. Die Farbe entspricht der Anzahl in jedem Behälter. Outbound- vs. Inbound-Versuche im Mittelarm, durchschnittliche Korrelationsdifferenz = 0,14, Kruskal-Wallis-Test: p = 7,4 x 10−6; p-Werte einzelner Tiere: p (Ratte 1): 7 x 10−3; p (Ratte 2): 0,5, p (Ratte 3): 3 x 10−4, p (Ratte 4): 0,07, p (Ratte 5): 9 x 10−3; Benjamini-Hochberg angepasste p-Werte: p (Ratte 1): 0,01, p (Ratte 2): 0,5, p (Ratte 3): 1 x 10−3, p (Ratte 4): 0,09, p (Ratte 5): 0,01 (Vergleich mit keiner Korrelation: Outbound, t-Test: p = 7,8 x 10−18, individuelle Tier-p-Werte: p (Ratte 1): 9 x 10−4, p (Ratte 2): 1 x 10−4, p (Ratte 3): 6 x 10−5, p (Ratte 4): 9 x 10−5, p (Ratte 5): 1 x 10−4; Benjamini-Hochberg angepasste p-Werte: p (Ratte 1): 9 x 10−4, p (Ratte 2, Ratte 3, Ratte 4, Ratte 5): 2 x 10−4; Inbound, t-Test: p = 6,2 x 10−5, individuelle Tier-p-Werte: p (Ratte 1): 0,1, p (Ratte 2): 1 x 10−5, p (Ratte 3): 0,2, p (Ratte 4): 4 x 10−3, p (Ratte 5): 7 x 10−3; Benjamini-Hochberg angepasst p-Werte: p (Ratte 1): 0,1, p (Ratte 2): 1 x 10−4, p (Ratte 3): 0,2, p (Ratte 4): 9 x 10−3, p (Ratte 5): 0,01 ). c: Dichtediagramme der momentanen Hippocampus-Theta-Frequenz und der momentanen Beschleunigung der Ratte in verschiedenen Aufgabenphasen auf dem W-Track zeigen niedrige Korrelationskoeffizienten (5 Ratten, 61 Epochen). Diese Variablen wurden bei den Ratten nicht konsistent moduliert, wie die Verteilung der Korrelationskoeffizienten (r, Extended Data Abb. 1f) auf dem Mittelarm während der Outbound- und Inbound-Versuche zeigt (mittlere Korrelation Outbound: 3 x 10−3; t-Test für Outbound). Werte im Vergleich zu 0, p = 0,41; mittlere Korrelation eingehend: −0,03; t-Test für eingehende Werte im Vergleich zu 0, p = 0,42). Die Farbe entspricht der Anzahl in jedem Behälter. d, Dichtediagramme der momentanen Hippocampus-Theta-Frequenz und der momentanen Schrittfrequenz der Vorderbeine in verschiedenen Aufgabenphasen auf dem W-Track (5 Ratten, 61 Epochen). Die Schrittfrequenz der Vorderbeine korrelierte während Outbound-Versuchen am Mittelarm stark mit der Theta-Frequenz des Hippocampus (zweiseitiger t-Test der r-Werte im Vergleich zu 0: p = 4,8 x 10−16; p-Werte einzelner Tiere: p (Ratte 1): 5 x 10−4, p (Ratte 2): 6 x 10−4, p (Ratte 3): 1 x 10−4, p (Ratte 4): 1 x 10−3, p (Ratte 5): 1 x 10−4; Benjamini-Hochberg-Methode angepasste p-Werte: p (Ratte 1): 7 x 10−4, p (Ratte 2): 7 x 10−4, p (Ratte 3): 3 x 10−4, p ( Ratte 4): 1 x 10−3, p (Ratte 5): 3 x 10−4), aber wir fanden keine konsistente Korrelation bei eingehenden Läufen (zweiseitiger t-Test der r-Werte im Vergleich zu 0: p = 0,25; individuell Tier-p-Werte: p (Ratte 1): 0,1, p (Ratte 2): 0,1, p (Ratte 3): 0,3, p (Ratte 4): 0,8, p (Ratte 5): 0,02; Benjamini-Hochberg-angepasste p-Werte : p (Ratte 1): 0,2, p (Ratte 2): 0,2, p (Ratte 3): 0,3, p (Ratte 4): 0,8, p (Ratte 5): 0,1). Darüber hinaus unterschieden sich die ausgehenden Korrelationskoeffizienten signifikant von denen, die bei eingehenden Versuchen am Mittelarm beobachtet wurden (Abb. 1d). Die pro Epoche berechnete Verteilung der Korrelationskoeffizienten für andere Aufgabenphasen ist in f angegeben. Die Farbe entspricht der Anzahl in jedem Behälter. Beachten Sie, dass die erweiterten Daten in Abb. 1, Zeile D, Spalte 1 mit Abb. 1e identisch sind. Mittellinien zeigen die Mediane; Kästchengrenzen geben das 25. und 75. Perzentil an; Whiskers erstrecken sich um das 1,5-fache des Interquartilbereichs vom 25. und 75. Perzentil; Ausreißer werden durch graue Symbole dargestellt. e, Dichtediagramme der momentanen Schrittfrequenz der Vorderbeine und der momentanen Laufgeschwindigkeit der Ratte in verschiedenen Aufgabenphasen auf dem W-Track (n = 61 Epochen bei 5 Ratten). Die Farbe entspricht der Anzahl in jedem Behälter. f, Verteilung der Korrelationskoeffizienten, die pro Epoche während verschiedener Aufgabenphasen auf dem W-Track berechnet wurden. Sternchen (*) zeigen an, dass die Verteilung der Korrelationskoeffizienten deutlich von Null abweicht (zweiseitiger t-Test, p < 0,05). Vergleiche desselben Streckenbereichs während der Hin- und Rückfahrt auf der W-Strecke werden mithilfe eines gepaarten zweiseitigen Wilcoxon-Signed-Rank-Tests hervorgehoben. *p < 0,05, **p < 0,005, ***p < 0,0005. g, Laufgeschwindigkeitskontrolle: Korrelationen, die für die Laufgeschwindigkeit der Ratte im Mittelbereich der Strecke während Hin- und Rückfahrtversuchen kontrolliert werden. Die Analyse beschränkte sich auf Laufgeschwindigkeiten von 40–100 cm/s. Das Histogramm der momentanen Geschwindigkeiten während der in die Analyse einbezogenen Hin- und Rückfahrten (links) und die daraus resultierenden gruppierten Streudiagramme (rechts) zeigen, dass die Hin- und Rückfahrten auf dem Mittelarm höhere Korrelationskoeffizienten aufweisen als die Hin- und Rückfahrten auf dem Mittelarm.

a: Normalisierte Kreuzkorrelogramme der Pflanzzeiten der linken und rechten Vorderbeine auf der W-Strecke zeigen einen Tiefpunkt bei Null, was darauf hindeutet, dass das vorherrschende Gangmotiv in den gemeldeten Laufgeschwindigkeiten dem Traben entspricht, bei dem die Gliedmaßen in abwechselnder Reihenfolge auf den Boden aufschlagen. b, Kreuzkorrelations-Heatmaps einzelner Schrittzyklen der linken und rechten Vorderbeine während jedes Laufs auf der Strecke. c: Die Verteilung der Maxima (Höchstwerte) und Minima (Täler) der Kreuzkorrelationen jedes in b gezeigten Laufs wird in einem Histogramm dargestellt, um eine fehlende Überlappung zwischen dem linken und rechten Vorderbein anzuzeigen, was bestätigt, dass die Ratten selten sind wenn Sie jemals eine Gangart verwenden, bei der beide Vorderbeine gleichzeitig den Boden berühren (z. B. beim Springen).

a, Einzelbeispiele wie in Abb. 2 von Ratte 2, Ratte 3 und Ratte 5. Die blaue Kurve stellt die linearisierte Position der Nase der Ratte dar. Die graue Dichte stellt die entschlüsselte Position der Ratte basierend auf dem Spiken dar. Beachten Sie, dass die dekodierte Position vor, nahe oder hinter der tatsächlichen Position der Ratte liegen kann. Orangefarbene und violette vertikale Linien stellen die Pflanzzeiten des linken bzw. rechten Vorderbeins dar. b, Einfügungen entsprechen schattierten Bereichen in einer Vergrößerung, um einzelne Beispiele der Synchronisation zwischen Hippocampus-Darstellungen und Pflanzen der Vorderbeine hervorzuheben. Beachten Sie, dass die Pflanzzeiten der Vorderbeine mit der Darstellung des tatsächlichen Standorts der Ratte im Hippocampus übereinstimmen. c, Linkes, durch die Vorderbeinpflanze ausgelöstes MUA (Mittelwert +/– SEM) wird während Outbound-Versuchen moduliert. Rechts, entsprechend unterscheidet sich die Verteilung des MUA-Modulationsscores für die beobachteten Daten bei allen Ratten (grün, Balken) signifikant vom Mittelwert des Modulationsscores für die gemischten Daten (schwarz, vertikale Linie; n = 61 Epochen bei 5 Ratten). , zweiseitiger t-Test: p = 3,9 x 10−7; p-Werte einzelner Tiere: p (Ratte 1): 4 x 10−4, p (Ratte 2): 0,07, p (Ratte 3): 0,5, p (Ratte 4): 6 x 10−4, p (Ratte 5): 3 x 10−3; angepasste p-Werte: p (Ratte 1): 1 x 10−3, p (Ratte 2): 0,09, p (Ratte 3): 0,5, p (Ratte 4): 1 x 10−3, p (Ratte 5): 5 x 10−3, konsistente Trends bei 4/5 Ratten beobachtet). Beachten Sie, dass Ratte 3 15 Elektroden hatte, die auf den Hippocampus zielten, statt 30 bei Ratte 1, Ratte 2, Ratte 4 und Ratte 5. ***p < 0,0005.

a, Einzelbeispiele wie in Abb. 2 von Ratte 2, Ratte 3 und Ratte 5. Die blaue Kurve stellt die linearisierte Position der Nase der Ratte dar. Die graue Dichte stellt die entschlüsselte Position der Ratte basierend auf dem Spiken dar. Orangefarbene und violette vertikale Linien stellen die Pflanzzeiten des linken bzw. rechten Vorderbeins dar. Beachten Sie, dass die Dekodier-zu-Tier-Distanz, MUA und die Schrittweite während der eingehenden Läufe rhythmisch schwanken – schattierte Bereiche in den vergrößerten Einschüben unten. b, Einfügungen sind schattierte Bereiche in einer Vergrößerung, um einzelne Beispiele von Hippocampus-Darstellungen und Vorderbeinpflanzen während eingehender Versuche am Mittelarm hervorzuheben. Beachten Sie die mangelnde Koordination zwischen Vorderbeinpflanzen und Hippocampus-Repräsentation während eingehender Versuche. Bei diesen Versuchen könnten Vorderbeinpflanzen auftreten, wenn die Dekodierung des Hippocampus Positionen darstellt, die vor, gleichzeitig oder hinter dem tatsächlichen Standort der Ratte liegen. c: Linkes, durch Vorderbeine und Pflanzen ausgelöstes MUA (Mittelwert +/– SEM) zeigt bei eingehenden Versuchen eine geringe Modulation. Rechts, entsprechend unterscheidet sich die Verteilung des MUA-Modulationsscores für die beobachteten Daten bei allen Ratten (rot, Balken) signifikant vom Mittelwert des Modulationsscores für die gemischten Daten (schwarz, vertikale Linie, 5 Ratten, 61 Epochen, zwei). -seitiger t-Test: p = 0,37, p-Werte einzelner Tiere: p (Ratte 1): 0,6, p (Ratte 2): 0,1, p (Ratte 3): 0,3, p (Ratte 4): 0,8, p (Ratte). 5): 0,2). Einschub: Der Vergleich des MUA-Modulationswertes während der ausgehenden (grün) und eingehenden (rot) Läufe auf dem Mittelarm des W-Tracks zeigt eine robustere Modulation während der ausgehenden Abschnitte (n = 61 Epochen bei 5 Ratten, gepaart mit zwei Seitlicher Wilcoxon-Signed-Rank-Test: p = 1,7 x 10−7, p-Werte einzelner Tiere: p (Ratte 1): 2 x 10−3, p (Ratte 2): 9 x 10−3, p (Ratte 3): 0,1, p (Ratte 4): 5 x 10−3, p (Ratte 5): 0,03; angepasste p-Werte: p (Ratte 1): 0,01, p (Ratte 2): 0,01, p (Ratte 3): 0,1, p (Ratte 4): 0,01, p (Ratte 5): 0,04). ***p < 0,0005. Mittellinien zeigen die Mediane; Kästchengrenzen geben das 25. und 75. Perzentil an; Whiskers erstrecken sich um das 1,5-fache des Interquartilbereichs vom 25. und 75. Perzentil; Ausreißer werden durch graue Symbole dargestellt.

a, Links: Die Verteilung der Peaks (Median pro Epoche) der Decodierungs-Tier-Abstandsspur in den ausgehenden und eingehenden Aufgabenphasen am Mittelarm war statistisch nicht unterschiedlich (n = 24 Epochen bei 4 Ratten; ausgehender Median: 17 cm, Inbound-Median: 16 cm Inbound; Kruskal-Wallis-Test: p = 0,39; individuelle Tier-p-Werte: p (Ratte 1): 0,7, p (Ratte 2): 0,5, p (Ratte 3): 0,6, p (Ratte 5) : 0,8). Richtig, in einem komplementären Ansatz haben wir die Decodierungs-Tier-Entfernungsspur anhand von Theta-Trögen analysiert und deren Länge (Median pro Epoche) während der ausgehenden und eingehenden Abschnitte der Spur verglichen. Auch hier fanden wir keinen konsistenten Unterschied zwischen den eingehenden und ausgehenden Aufgabenphasen am Mittelarm (mittlere Länge ausgehend: 22 cm, mittlere Länge eingehender 19 cm, p: 0,08; p-Werte für einzelne Tiere: p (Ratte 1): 3 x 10−3; p (Ratte 2): 0,9, p (Ratte 3): 0,9, p (Ratte 5): 0,8). b, Beispiele für Phasenpräzessionsdiagramme von drei mutmaßlichen Pyramidenzellen während der ausgehenden (grüne äußere Kästchen) und eingehenden (rote äußere Kästchen) Aufgabenphasen auf dem Mittelarm der Strecke. Korrelationskoeffizienten (r, roter Text). c, Boxdiagramme, die die Verteilung der Korrelationskoeffizienten zeigen, die für jede aktive mutmaßliche Pyramidenzelle in 3 Epochen bei jeweils 3 Ratten berechnet wurden (Kruskal-Wallis-Test p = 0,42, p-Werte für einzelne Tiere: p (Ratte 1): 0,8, p (Ratte). 2): 0,3, p (Ratte 3): 0,4; Anzahl ausgehender Zellen: 57; Anzahl eingehender Zellen: 46). Mittellinien zeigen die Mediane; Kästchengrenzen geben das 25. und 75. Perzentil an; Whiskers erstrecken sich um das 1,5-fache des Interquartilbereichs vom 25. und 75. Perzentil. d, Beispiele für Spike-Raster aktiver mutmaßlicher Pyramidenzellen während ausgehender Läufe, beginnend am Mittelarm der W-Spur. Die Reihenfolge der Zellen richtet sich nach den Spitzenzeiten auf den ausgehenden Läufen auf der Strecke. Die Diagramme veranschaulichen, dass Theta-Sequenzen in der Spike-Aktivität von Pyramidenzellen beobachtet werden können, selbst wenn mutmaßliche Interneurone ausgeschlossen sind. Farbige vertikale Linien sind Pflanzzeiten der rechten (lila) und linken (orange) Vorderbeine. e, Beispiele für durch Vorderbeine-Pflanzen ausgelöste Aktivität mutmaßlicher Pyramidenzellen (jede Linie entspricht einer Zelle, n = 6 Beispiele aus Ratte 1, Epoche 16), die jeweils während der ausgehenden und eingehenden Aufgabenphasen auf dem Mittelarm der Spur aktiv sind. Links: Zellen aktiv während ausgehender Läufe (grün). Rechts: Zellen, die während eingehender Läufe aktiv sind (rot). Beachten Sie, dass die schrittweise Modulation der Spike-Aktivität auch auf der Ebene einzelner Pyramidenneuronen beobachtet wird. Diese Ergebnisse ergänzen die erweiterten Daten in Abb. 4c und die erweiterten Daten in Abb. 5c. f, Beispiele für kreisförmige Histogramme, die die ausgeprägte Phasenbeziehung zwischen Pflanzen der Vorderbeine und Theta-Oszillationen des Hippocampus zeigen. Behältergröße: 24 Grad.

a, Schematische Darstellung der verschiedenen Aufgabenphasen auf dem W-Track. Schattierte Teile werden hervorgehoben, um die für die Analyse einbezogenen Bereiche auf der Spur zu veranschaulichen. b, Vergleich der Dekodier-zu-Tier-Distanzmodulationsbewertung auf verschiedenen Abschnitten der W-Spur und einer separaten linearen Spur. Der negative Logarithmus des p-Werts entspricht dem Vergleich der Modulationsbewertung in jedem Abschnitt der Spur mit der ihrer gemischten Verteilungen. Die gepunktete Linie entspricht p = 0,05 (t-Test). Beachten Sie, dass es zwar bei eingehenden Versuchen, bei denen alle Ratten kombiniert wurden, zu einer statistisch signifikanten Modulation der Decodierung zum Tierabstand am T-Verbindungsarm kam, diese jedoch bei keiner einzelnen Ratte signifikant war (zweiseitiger t-Test, p = 0,02). ; p-Werte einzelner Tiere: p (Ratte 1): 0,6, p (Ratte 2): 0,1, p (Ratte 3): 0,6, p (Ratte 5): 0,1). c: Boxdiagramme zeigen die Verteilung der pro Epoche berechneten Decodierungs-Tier-Distanzmodulationswerte auf verschiedenen Abschnitten der W-Spur und der linearen Spur. Sternchen (*) zeigen an, dass die paarweisen Vergleiche zwischen ausgehenden und eingehenden Versuchstypen auf derselben Streckenregion signifikant waren (Kruskal-Wallis-Test; p = 0,05). ***p < 0,0005. Mittellinien zeigen die Mediane; Kästchengrenzen geben das 25. und 75. Perzentil an; Whiskers erstrecken sich um das 1,5-fache des Interquartilbereichs vom 25. und 75. Perzentil; Ausreißer werden durch graue Symbole dargestellt. d, wie b, aber für MUA-Modulationspunktzahl. Beachten Sie, dass wie im Fall der Decodierung-zu-Tier-Distanzmodulation eine statistisch signifikante MUA-Modulation bei eingehenden Versuchen an den T-Verbindungsarmen beobachtet wurde (zweiseitiger t-Test, p = 0,04; p-Werte für einzelne Tiere: p). (Ratte 1): 0,2, p (Ratte 2): 0,5, p (Ratte 3): 0,2, p (Ratte 4): 0,7, p (Ratte 5): 0,2). e. Wie c, jedoch für MUA-Modulationspunktzahl. ***p < 0,0005. Mittellinien zeigen die Mediane; Kästchengrenzen geben das 25. und 75. Perzentil an; Whiskers erstrecken sich um das 1,5-fache des Interquartilbereichs vom 25. und 75. Perzentil; Ausreißer werden durch graue Symbole dargestellt.

Transparente Laufbahn und DeepLabCut-Gliedmaßenverfolgung. Das Undertrack-Video eines Tieres, das auf einer linearen Spur läuft, zeigt die konsistente Verfolgung von Nase, Schwanz und Gliedmaßen der Ratte während der Bewegung. Das Video beginnt mit 1-facher Geschwindigkeit und wird dann mit 0,1-facher Geschwindigkeit wiederholt.

Validierung der Methode zur Erkennung der Pflanzenzeiten der Vorderbeine. Unterwegsvideo einer Ratte, die auf einer transparenten Laufbahn läuft, mit einem 45-Grad-Spiegel, um zusätzlich die Seitenansicht der Vorderbeine während eines vollständigen Gangzyklus zu visualisieren. Das Video wird um das 50-fache (0,02x) verlangsamt.

Videozusammenfassung der Repräsentationsbeziehung zwischen Schritt und Hippocampus. Die Pflanzenzeiten der Vorderbeine werden mit den neuronalen Darstellungen des Hippocampus synchronisiert. Das Undertrack-Video fängt den Beginn eines Outbound-Versuchs ein, bei dem das Tier den Mittelarm der Spur in Richtung des Auswahlpunkts überquert und sich dann nach links dreht. Beachten Sie, dass die W-Spur so ausgerichtet ist, dass sich die Belohnungsmulden auf der linken Seite des Videobilds befinden. Der grüne Punkt stellt die dekodierte Position (Peak der hinteren Dichte) dar, die aus dem Feuern von Hippocampus-Neuronen geschätzt wird. Das Video wird 32-mal verlangsamt und hält bei jedem erkannten Zeitpunkt des Aufsetzens der Vorderbeine kurz an, während das Tier auf den räumlichen Entscheidungspunkt am Mittelarm zuläuft. Die Pflanzen des rechten Vorderbeins sind in Lila und die Pflanzen des linken Vorderbeins in Orange dargestellt. Das Video wird gespiegelt, sodass die Bewegung des Tieres in Richtung des Außenarms oben im Videobild einer Linkskurve/Linksdrehung in der realen Welt entspricht.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Joshi, A., Denovellis, EL, Mankili, A. et al. Dynamische Synchronisation zwischen Hippocampus-Darstellungen und Schritten. Natur 617, 125–131 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05928-6

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Eingegangen: 22. Februar 2022

Angenommen: 07. März 2023

Veröffentlicht: 12. April 2023

Ausgabedatum: 04. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05928-6

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